La vertiente Pacífica del Parque la conforman los ríos San Jorge, Mayo y Juanambú que desembocan al río Patía, mientras la vertiente Amazónica está conformada por los afluentes de los ríos Caquetá entre los que se destacan los ríos Cascabel, Platayaco, Grande y sus afluentes. Son relevantes por su aporte a la regulación de cuencas hidrográficas estratégicas y porque abastecen la hidroeléctrica del río Mayo beneficiando a doce municipios del norte de Nariño, además ofrecen servicios ecosistémicos de interés comunitario al ser fuentes abastecedoras de acueductos en los municipios de La Cruz, Tablón de Gómez, San Bernardo, Belén, San José de Albán (Nariño) y Santa Rosa y Bolívar (Cauca).