Una de las características que más se debe resaltar de la importancia de conservar el PNN Sierra de La Macarena es la alta presencia de endemismos en flora y fauna. Actualmente se está revisando la información disponible sobre el tema, ya que los preliminares de esta revisión arrojan la presencia de más de veinte especies de flora y otro tanto de fauna entre aves, peces y mamíferos.

Flora endémica: Calymperes uleanum, Connarus perturbatus, Hirtella adenophora, Hirtella maguirei, Anime Asplundia rhodea, Gustavia macarenensis, Inga macarenensis, Sterculia guapayensis, Zapito o  Zapotillo  Sterculia  macarenensis,  “alga  roja”  Macarenia  clavigera,  cacho  de  venado  Vellozia macarenensis, Piper echinovarium y Licania lasseri (Cormacarena, 2001).

Se encuentran árboles de gran porte e interés comercial entre los que figuran el Cedro cebolla (Cedrela spp.), Cedro Cachicamo (Cedrela odorata), Laurel morruco (Aniba sp.), Cedro pilón (Calophyllum lucidum), Guayacán (Centrolobium paraense), Amarillo o Comino (Ocotea spp.),Zapotillo (Sterculia macaranensis), Cedro macho (Bombacopsis quinata), Ceiba Bonga (Ceiba pentandra), Caraño (Tratinickia aspera), Laurel (Nectandra spp.), Dacryodes colombiana (Caraño,   Jacaranda copaia (Gualanday),  Terminalia amazónica (amarillo)

A partir del análisis de coberturas realizado para el PNN Sierra de La Macarena en el año 2012, se determinó que el 11% del área total del parque (teniendo como referencia 605.793 has) presenta intervención  en  sus  coberturas  naturales  sobre  unos  66.960 has  bajo  categorías  como  Bosque Fragmentado con Pastos y Cultivos, Mosaico de Cultivos y Espacios Naturales, Mosaico de Cultivos, Pastos  y  Espacios  Naturales,  Mosaico  de  Pastos  con  Espacios  Naturales,  Mosaico  de  Pastos  y Cultivos, Pastos Enmalezados, Pastos Limpios, y Zonas Quemadas con un total de 44.818 has;  y las  coberturas  en  proceso  de  recuperación  natural  denominadas  Bosque  Fragmentado  con Vegetación Secundaria y Vegetación Secundaria o en Transición con 22.142 has y que se presume se encuentran en proceso de regeneración natural.